Das Spital wurde 1339 zusammen mit einer Kirche errichtet. Im Jahre 1420 wurde die Allerheiligenkapelle (auch: Valznerkapelle) angebaut. Diese war eine Stiftung des Spitalpflegers Herdegen Valzner.
Der Sage nach wurden das Heilig-Geist-Spital und seine Bewohner um 1340 Zielscheibe eines bösen Scherzes von Till Eulenspiegel.1341 erfolgte eine Privilegierung durch Kaiser Ludwig den Bayern.Grundlegende Erweiterungs- und Umbaumaßnahmen wurden ab dem Jahre 1489 durchgeführt. Die noch heute das Erscheinungsbild des Spitals prägenden, die Pegnitz überspannenden Wasserbauten, die Sude und der Hofbau, wurden 1511–1527 errichtet.
Das Heilig-Geist-Spital war zunächst eine soziale Einrichtung für alte und hilfsbedürftige Menschen, stellte jedoch auch über 100 Betten für (heilbare) Kranke zur Verfügung. Eine bis zur Gründung des allgemeinen Krankenhauses in der Sandgasse 1845 bestehende Krankenanstalt im Sinne eines Krankenhauses zur stationären medizinischen Behandlung wurde hier 1813 durch den Medizinalrat Wilhelm von Hoven eingerichtet, dem ab 1829 Georg Friedrich Lochner als Assistent beistand.

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Kaiser Karl IV. ließ die Frauenkirche Mitte des 14. Jahrhunderts als kaiserliche Hofkapelle anstelle der abgerissenen Synagoge des ehemaligen Judenviertels errichten. Eine Attraktion ist die Kunstuhr von 1509 mit dem so genannten „Männleinlaufen“ mittags um zwölf. Das Männleinlaufen
Diese Station lässt kein Tourist bei seinem Nürnberg-Besuch aus: Das sogenannte Männleinlaufen im Giebel der Frauenkirche ist eine Attraktion. Jeden Tag um 12 Uhr mittags läuten die Kirchenglocken am Hautpmarkt und nach dem Vorspiel der Posaunenbläser, Trommler und Pfeiffer ziehen die Kurfürsten an Kaiser Karl IV. vorbei.

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Die ersten Befestigungen werden bereits für das 11. Jahrhundert angenommen. Im 13. Jahrhundert waren die Stadtteile beiderseits der Pegnitz, die Sebalder und die Lorenzer Siedlung, getrennt befestigt. Davon ist auf der Sebalder Seite neben der Burg und dem Tiergärtner Tor im Norden besonders der Laufer Schlagturm im Osten erhalten geblieben. Auf der Lorenzer Seite steht noch der Weiße Turm im Westen der Altstadt.Reste des alten Stadtgrabens sind an der Grübelstraße (Herrenschießgraben), Peter-Vischer-Straße (Katharinen- und Tiergraben) und Mühlgasse (Klettengraben) erhalten geblieben.
Erst 1320–1325 wurden beide Teile über den Fluss hinweg durch Mauern zusammengeführt: im Westen stehen davon noch der Henkerturm und der Wasserturm, im Osten der Schuldturm auf der Insel Schütt.Den Zugang zur Stadt ermöglichten sieben Tore, die fünf Haupttore mit dem alten Tiergärtnertor und die vier neuen Tortürme (Laufer Tor, Frauentor, Spittlertor und Neutor) sowie zwei Fußgängerdurchgänge (Hallertürlein am Nordufer der Pegnitz im Westen und Wöhrder Türlein im Osten). Hinzu kam das zur Burg führende Vestnertor. Dort, wo die Pegnitz die Stadt verlässt, wurde sie imposant von der Fronveste von 1489/94 überspannt; im Osten sicherte der Tratzenzwinger den Flusseintritt.

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